2 - Les Haplogroupes de l'ADN mitochondrial

 Les marqueurs génétiques humains

 Les cellules somatiques (du corps) contiennent en leur noyau une information génétique sous la forme de longues molécules d'ADN condensées en chromosomes groupés par paires.

Au moment de la formation des cellules reproductrices, ovules et spermatozoïdes, une division cellulaire s'effectue à partir d'une cellule dite germinale, au cours de laquelle les chromosomes vont se disposer de manière aléatoire vers deux pôles de cette cellule qui va se scinder en deux cellules filles.

Chaque cellule fille, future cellule reproductrice, contiendra donc un seul exemplaire de chaque paire de chromosome, donc un seul allèle de chaque gène, cette différenciation est appelée  brassage inter-chromosomique.

Il peut également se produire un échange réciproque de fragments de chromosome entre deux chromosomes homologues d'une paire, par enjambement, et cela avant leur séparation en deux lots ce qui rajoute un second brassage de gènes dit intra-chromosomique.

Ce mécanisme forme des chromosomes hybrides qui mélangent des séquences de plusieurs ancêtres masculins et féminins qu'il est difficile de séparer et d'interpréter.

Certains segments de chromosome restent toujours stables et quasi-identiques au fils des générations n'étant jamais affectés par des enjambements. De ce fait ils sont présents de manière inchangée chez de nombreux individus, et constituent ce que l'on nomme des haplogroupes et des haplotypes.

Deux catégories d'haplogroupes sont couramment étudiées:
Les haplotypes de l'ADN des mitochondries (mt-ADN) et ceux de l'ADN du chromosome Y des hommes (Y-ADN).

En effet ces deux types d'ADN sont hérités sans transformation des mères par leurs enfants pour d'ADN mitochondrial, et des pères par leurs fils pour l'ADN du chromosome Y.

L'ADN mitochondrial (ADN-mt)

Chaque cellule renferme environ 2000 mitochondries qui produisent l'énergie cellulaire sous forme d'ATP.

Toutes les mitochondries d'un individu contiennent les mêmes copies de 2 à 4 molécules d'ADN de forme circulaire d'environ 16.000 paires de bases et 37 gènes. Ces ADN leur sont propres et sont les copies  des ADN des mitochondries contenues par les seuls ovocytes et ovules, les quelques mitochondries du spermatozoïde ne sont pas transmises au moment de la fécondation.

Ainsi chaque individu hérite toujours des mitochondries et de l'ADN mitochondrial de sa mère qui se transmet tout au long d'une lignée dite maternelle.

Parmi les 16.569 paires de bases de l'ADN mitochondrial, une petite région de 569 bases appelée la "boucle D" est non codante et n'a pas de rôle spécifique.

Cette très petite zone  particulièrement analysée par les généticiens, comporte deux régions dites "hypervariables" HVR1 et HVR2, où apparaissent de nombreuses mutations sous la forme de simples substitutions de bases (C pour T ou l'inverse).

Ces mutations sont sans conséquences sur la production de protéines, mais permettent de comparer et différencier des lignées séparées (haplogroupes maternels) en fonction de la position de la mutation et de la nature de celle-ci. 

Ainsi par exemple, l'haplogroupe V de l'ADN mitochondrial correspond à une mutation d'une seule base, le remplacement d'une Cytosine (C) par une Thymine (T) à l'emplacement 16298.

Ces petites mutations d'une seule base sont appelées marqueurs SNP(1), ils échappent aux remaniements des chromosomes parentaux, une fois apparus ils se transmettent de génération en génération et caractérisent des groupes de personnes, véritables clans génétiques  dont on peut plus ou moins dater et localiser l'apparition.

Un ou plusieurs marqueurs SNP définissent un Haplogroupe.

Depuis les premières recherche de 1987  sur les mutations des ADN mitochondriaux humains(2) et donc des différents haplogroupes, il a été possible de définir " l'ancêtre commune la plus récente des lignées féminines humaines"   (Most Recent Commune Ancestor: MRCA ).

Il s'agit de la femme qui portait l'ADN mitochondrial  dont sont issus tous les ADN mitochondriaux de tous les humains actuels et qui s'est ensuite diversifié par les différents mutations relevées actuellement. 

Cette femme n'était pas la seule à son époque, mais c'est la seule à avoir eu une descendance continue de filles jusqu'à présent, toutes les autres lignées ont été interrompues par l'absence de filles ou d'enfants. A partir des taux de mutation en fonction du temps, on peut estimer que cette ancêtre (mtMRCA) vivait en Afrique il y a 150 à 170.000 ans, elle avait la peau noire et était sans doute une pygmée.

Principe de construction des arbres de filiation des haplogroupes.

1) les Différents haplogroupes mitochondriaux

La première séquence complète de l'ADN mitochondrial humain a été réalisée et publiée il y a plus de quarante ans par Anderson en 1981 (6), puis la mise en évidence de la grande diversité génétique des ADN mitochondriaux humains liée à la région hypervariable non codante, a ouvert la porte aux travaux sur l'archéo-génétique. (7)

A partir des analyses génétiques cumulées réalisées sur un grand nombre de personnes contemporaines sur les différents continents, ainsi que sur des restes fossiles reliés à toutes sortes de cultures préhistoriques, il est possible de mettre en évidence les différentes mutations SNP sur les ADN mitochondriaux, puis également sur ceux du chromosome Y.

Les premiers haplogroupes mitochondriaux identifiés chez des amérindiens avaient été dénommés A, B, C, D dès 1993 (8), puis progressivement un grand nombre d'haplogroupes ont été découverts  parmi les populations actuelles, par successions de nouvelles mutations sur la partie non-codante.

Ainsi on reconnait environ un vingtaine d'haplogroupes (Hg) pour les lignées maternelles, baptisés avec toutes les lettres de l'alphabet (hormis le O) avec des Hg L à la base de l'arbre de filiation, caractéristiques des populations africaines, puis un groupe L3 subdivisé ensuite en M et N puis R pour le reste de la population mondiale.

arbre phylogénétique simplifié de l'ADN mitochondrial (d'après M. van Oven 2009)

On peut donc construire des arbres descendants de filiation de ces groupes, de ces clans, une première mutation localisée définit un premier haplogroupe, puis plus tard sur un individu une seconde mutation sur une autre localisation se rajoute à la première et définit un deuxième haplogroupe qui dérive du premier,  qui lui existe toujours, et ainsi de suite.

Pour donner une existence plus concrète et plus humaine à ces clans représentés par une femme ayant réellement existé et qui portait la première la mutation caractéristique, Bryan Sykes et Stephen Oppenheimer ont donné un prénom à chaque haplogroupe: Lara pour L, Naomi pour N, Ursula pour U, Velda, Tara, Isha etc.

En 2012 il a été défini une séquence référence de l'ADN mitochondrial des Sapiens RSRS (Reconstructed Sapiens Reference Sequence)(10) qui se trouve donc être à la base de l'arbre de filiation et à partir de laquelle on peut noter les différentes mutations successives:

exemple des mutations successives à partir de la séquence de base des Sapiens RSRS, et qui définissent les haplogroupes L0, L123456, puis L3, N jusqu'à H2. (ex: la mutation G1438A qui définit H2 par rapport à H consiste en la substitution d'une base G par A sur la paire de nucléotides 1438.) (d'après Behar 2012)

2) La répartition mondiale des haplogroupes ADN-Mt

Une étape supplémentaire consiste à pouvoir localiser géographiquement les lieux d'apparition des différentes mutations par la localisation des populations actuelles qui les portent principalement.

Des cartes mettent en évidence les régions du monde qui rassemblent actuellement les plus grandes fréquences de chaque haplogroupe, avec également des gradients de fréquence, ce qui permet d'extrapoler les migrations ou les extensions de ces populations à partir du foyer d'origine, en tenant compte des connaissances fournies par les données de l'archéologie.

Ainsi, plus précisément, les haplogroupes L0 se rencontrent en Afrique de l'Est, en Tanzanie, au Yémen et en Afrique du Sud.

L0d et L0k sont trouvés chez les Khoïsans (Bochimans) de Namibie.

L0f se retrouve en Tanzanie chez les Sandawe qui parlent également une langue à clics comme les Khoïsans.

L0a est présent au Mozambique (25%), chez les pygmées occidentaux Biaka du Centre Afrique, les pygmées Mbuti de RDC, et également pour 25% des Yéménites.

L1b est fréquent en Afrique Centrale et en Afrique de l'Ouest. Également chez les pygmées occidentaux Biakas, Bakola du Congo et du Gabon, et les Baka des forêts du Gabon.

L2 est l'haplogroupe le plus commun en Afrique (30%), particulièrement à l'ouest au Sénégal et chez  les pygmées Mbuti du Congo et les pygmées Mbenga du Cameroun.

L5 est surtout présent en Afrique de l'Est, en particulier chez les pygmées Mbuti de l'est de la centre-Afrique.

L4 est fréquent en Afrique de l'Est,  chez les Sandawe de Tanzanie et chez les derniers Hadzas du lac Eyasi, au sud de la Tanzanie dont ils sont les premiers habitants. Leur langue à clics les relie aux Khoïsans du sud.

L3 est commun au nord-est de l'Afrique et dans la péninsule arabique.

Le clan de Naomi à l'origine de l'haplogroupe N et de ses dérivés (R I W Y A S X)  est présent dans tous les continents en dehors de l'Afrique.

Son principal sous groupe, l'haplogroupe R  (et ses sous-groupes H V J T F B P U K)  est le plus commun en Eurasie occidentale;

L'autre grand groupe M dérivé de L3  se rencontre actuellement principalement aux Indes et en Asie. Il s'est diversifié en 6 haplogroupes ou clans (C Z E G Q D).

 3) Chronologie d'apparition des Haplogroupes ADN-Mt

Une troisième étape consiste à établir une chronologie en datant l'apparition de chaque mutation ayant produit chacune des lignées successives.

Dès 1985, une sorte "d'horloge moléculaire" avait été établie à partir des données des séquences des ADN mitochondriaux des mammifères et de la divergence entre les Ongulés et les Primates à la fin du Crétacé (11). Par cette méthode, la date de séparation entre ancêtres des chimpanzés et ceux des humains était estimée remonter à 2.7 +/-0.6 millions d'années, en contradiction avec le fait que les Australopithèques vivaient déjà à Laetoli il y a 3.7 millions d'années.

En 2002, Mishmar recalibre le taux de mutation/substitution sur l'ADN mitochondrial à partir de la séparation Chimpanzé/Humain estimée à 6.5 millions d'années, soit un taux annuel de 1.26 10-8 bases substituées par nucléotide (12).

Avec ce calibrage, le MRCA Sapiens aurait environ 200.000 ans, l'apparition des haplogroupes N et M sortis d'Afrique se situerait entre 70 et 60.000 ans.

En 2009, Soares (13) montre que l'accumulation des mutations dans l'ADN mitochondrial des humains n'est pas linéaire (une mutation tous les 6000 à 12 000 ans, soit tous les 300 à 600 générations), ce qui modifie la chronologie d'apparition des haplogroupes;  Plusieurs points bien définit et datés archéologiquement sont utilisés pour calibrer le modèle de datation:

La colonisation des iles Vanuatu par une population porteuse de l'haplogroupe caractéristique B4a1a1a est datée entre 4300 et 2600 ans, (la datation par l'ADN-mt aboutit à 4000/2500 ans).

Le premier peuplement des iles Canaries par l'haplogroupe unique U6b1b1b1 remonte à 2400/2200 ans, (la datation par le modèle aboutit à 2250 ans)

Le premier peuplement du Japon par l'haplogroupe M7a vers 32.000 ans peut également servir de point de calibration (dans ce modèle, M7a remonterait à 38.200/17.300 ans).

D'autres estimations des dates de coalescence / séparation des principaux haplogroupes ont été proposées par plusieurs études ultérieures en fonction de différentes valeurs estimées du taux d'apparition des mutations sur l'ADNmt non codant.

Actuellement, les hypothèses concernant l'évolution et les migrations des Hommes modernes sont fondées tout autant sur les données de l'archéologie que celles de la génétique, et donc sur des datations par radiocarbone et des datations moléculaires.

Mais il existe un certain nombre d'incongruences entre ces disciplines:

D'une part, selon les chronologies par la génétique et les datations à partir de l'ADN mitochondrial établies jusqu'alors, il semblait que l'origine africaine des sapiens se situait autour de 200.000 ans (L0), que des hommes modernes avaient quitté l'Afrique et colonisé l'Eurasie à partir de 60.000 ans (N, M, R) et l'Australie à partir de 50.000 ans (O & S)(voir ci-dessus) . A noter cependant, qu'en 2011, l'étude d'un génome ancien d'aborigène australien situait son haplogroupe O1a entre 75 et 62.000 ans.(15)

D'autre part, l'archéologie et ses datations directes et indirectes plus ou moins discutées situe les premiers fossiles sapiens et outillages MSA autour de 300.000 ans en Afrique du nord (Jebel Irhoud (16)) et au Kenya (17), en Israël datés de 180.000 ans (Mislyia (18)), au sud de la Chine datés d'environ 100.000 ans (Daoxian (19)), et en Australie datés de 65.000 ans (Madjebebe (20)).

Outre les décalages, cela laisse penser que les H. sapiens ont dû quitté l'Afrique beaucoup plus tôt.

L' hypothèse qui prévaut le plus est que l'expansion des sapiens depuis l'Afrique vers le Moyen-Orient et au delà aurait eu lieu avant 60.000 ans mais aurait été éphémère et ces hommes et femmes n'auraient pas contribué au pool génétique des humains actuels (21).

Mais par ailleurs les datations par la génétique s'appuient sur un taux de mutation peu sûr qui lui même dépend du taux de mutation des lignées germinales, des sélections et des fluctuations de la taille des populations (22), ce dernier paramètre étant le principal facteur de variation.

En 2020 Cabrera a proposé un algorithme pour tenir compte de ces effets sur les mutations du génome de la mitochondrie. Cela conduit à presque doubler les temps de coalescence dans l'arbre phylogénétique de l'ADN mitochondrial, qui cadre ainsi beaucoup mieux avec les données de l'archéologie.(23)

 Ages de coalescence en milliers d'années, pour les premiers haplogroupes mitochondriaux (d'après Cabrera 2021)

Notes et sources:

(1) SNP = Single Nucléotide Polymorphism

(2) Cann, R., Stoneking, M., Wilson, A.C.: (1987). " Mitochondrial DNA and human evolution". Nature, 325: 31-36

(3) Chaline Jean (2014) "Généalogie et génétique. La saga de l'humanité: Migrations, Climats et Archéologie" Ellipses Ed. 2014.

(4) Heyer Eveline (2020) "L'odyssée des gènes" Flammarion Ed. 2020

(5) Quintana-Murci Lluis (2021) "Le peuple des humains: sur les traces génétiques des migrations, métissages et adaptations" Odile Jacob Ed. 2021

(6) Anderson, S., & al (1981) " the human mitochondrial genome." Nature 290, 457–465.

(7) Ingman, M., & al.  (2000). "Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans." Nature 408, 708–713.

(8) Torroni A, & al. (1993) "Asian affinities and continental radiation of the four founding Native American mtDNAs". Am J Hum Genet 53(3):563-590.

(9) van Oven M, Kayser M. (2009) "Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation". Hum Mutat. 2009  Feb;30(2):E386-94.

(10) Behar D.M, van Owen M. et al, (2012). "A copernican reassessment of the human mitochondrial DNA tree from its root". Am. J. Hum. Genet., 90(4) 675-684.

(11) M Hasegawa & al. (1985) "Dating of the human-ape splitting by a molecular clock of mitochondrial DNA" J Mol Evol.1985;22(2):160-74

(12) Dan Mishmar & al. (2002) "Natural selection shaped regional mtDNA variation in humans" Proc Natl Acad Sci U S A . 2002 Dec 30;100(1):171–176.

(13) Soares, P. et al.( 2009). "Correcting for purifying selection; an improved human mitochondrial molecular clock." Human Genetics, 84(6): 740-759.

(14) Rosa Fregel & al (2015) "Carriers of Mitochondrial DNA Macrohaplogroup N Lineages Reached Australia around 50,000 Years Ago following a Northern Asian Route" PLoS One. 2015 Jun 8;10(6)

(14') Fu, Q. et al. (2013) "A revised timescale for human evolution based on ancient mitochondrial genomes". Curr. Biol. 23, 553–559 (2013)

(15) Morten Rasmussen & al. (2011) "An Aboriginal Australian genome reveals separate human dispersals into Asia" Science. 2011 Oct 7;334 (6052) :94-8

(16) Hublin J-J,  et al. (2017) "New fossils from Jebel Irhoud, Morocco and the pan-African origin of Homo sapiens ". Nature. Nature Publishing Group; 2017 ;546 (7657) : 289–92.

(17) Brooks AS, & al. (2018) "Long-distance stone transport and pigment use in the earliest Middle Stone Age."
Science. American Association for the Advancement of Science;  2018; 360 (6384):90–4.

(18) Hershkovitz I, & al. (2018) "The earliest modern humans outside Africa." Science. American Association for the Advancement of Science; 2018; 359(6374):456–9

(19) Liu W, et al. (2015) "The earliest unequivocally modern humans in southern China". Nature. Nature Publishing Group; 2015 ;526 (7575):696–9.

(20) Clarkson, C. et al (2017) "Human occupation of northern Australia by 65,000 years ago". Nature,306–310 

(21) Bergstrӧm A, Stringer C, Hajdinjak M, Scerri EM, Skoglund P. (2021) "Origins of modern human ancestry". Nature. Nature Publishing Group; 2021;(7845):229–37.

(22) Cabrera VM. (2021) "Human molecular evolutionary rate, time dependency and transient polymorphism effects viewed through ancient and modern mitochondrial DNA genomes". Scientific Reports. Nature Publishing Group; 2021; 11(1):1–8

(23) Cabrera VM. (2020) "Counterbalancing the time-dependent effect on the human mitochondrial DNA molecular clock". BMC Evolutionary Biology. BioMed Central; 2020; 20(1):1–9